公元前333年8月底，在格拉尼卡斯河之战后，亚力山大立刻南下进军波斯帝国在小亚细亚最后的据点奇里乞亚。波斯西里西亚总督阿萨姆（Arsames）继续诱敌深入，弃守托罗斯山脉上的险要山口，使得马其顿大军轻易进占首府塔尔苏斯。与此同时，波斯王大流士亲率十万大军从巴比伦出发，于9月初到达阿曼山脉东侧的索克依（Sochoi）严阵以待，打算利用这里的平原地形同亚力山大决战。奇里乞亚位于小亚细亚半岛东南角，是小亚细亚进入美索不达米亚平原的门户，这里有托罗斯山脉环绕西、北两面，东面是南北走向的阿曼山脉（Amanus Ranges，今努尔山脉）将奇里乞亚与两河平原分隔。阿曼山脉有两个山口能够沟通两地，一个是阿曼山口（Amanic Gate），位于山脉北部的伊苏斯河谷（Issus Valley）附近；另一个是叙利亚山口（Syrian Gate），在阿曼山口南面约100公里处。亚力山大到达奇里乞亚以后感染风寒卧床不起，修养了一个多月才复元。他派帕马尼奥率部南进，控制叙利亚山口，并打探波斯军队的动向。帕马尼奥军团在叙利亚山口西侧扎营，派出探马越过叙利亚山口向东侦查，很快发现驻扎在索克依的波斯大军。
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